Mainz-Weisenau'daki sinagog 1737/38 yıllarında inşa edildi. 18. yüzyılda Weisenau'daki Yahudi cemaati köy nüfusunun neredeyse dörtte birini oluşturduğu için, sinagog Wormser Straße üzerinde inşa edildi.

1793'teki Mainz kuşatması sırasında sinagog ağır hasar gördü. Hasarlar ancak 25 yıl sonra giderilebildi. 1938'deki Pogrom Gecesi'nde, Nazi'ler Weisenau Sinagogu'nu yağmaladılar ve kutsallığını bozdular. Ancak alevlerin komşu evlere sıçramasından korktukları için binayı ateşe vermediler. 1940'ta sinagog ve arazisi zorla satıldı ve savaş sonrası dönemde depo ve tavuk kümesi olarak kullanıldı.

Sinagog zamanla unutuldu; ancak 1978 yılında "Mainz'daki Yahudiler" sergisi sayesinde binanın asıl önemi yeniden fark edildi. Gözlerden uzak bir konumda bulunan bina, tarihi eser olarak koruma altına alındı, eyalet başkenti Mainz'a devredildi ve 1993 yılında kurulan destek derneğinin yardımıyla restore edildi. Sinagog, 27 Mayıs 1996'da açıldı. Sinagogun ön avlusunda, farklı dönemlere ait iki mikve (ritüel dalma havuzu) bulundu
. Barok döneminden ve 19. yüzyılın ortalarından kalma bu mikveler, Weisenau Sinagogu'nu Almanya'da benzersiz kılıyor.

Not: Weisenau Sinagogu'nu ziyaret etmek için önceden randevu alınması gerekmektedir.